有毒中药评价应“毒”“效”结合

2014年4月18日

  近年来,因中药在境外频频被检出重金属超标或含有毒成分,一时间“中药有毒”的观点甚嚣尘上。香港卫生署曾发布公告称,一批同仁堂健体五补丸被检测出汞含量超标,牛黄千金散及小儿至宝丸的朱砂成分含量超标;汉森制药旗下产品四磨汤被曝出含致癌物槟榔;2013年底,国家食品药品监督管理总局发布公告,要求含毒性中药饮片中成药品种说明书必须增加其含有毒性饮片的警示语……

  波澜四起下,使人们对中药的安全性产生种种怀疑。到底什么是有毒中药?它有哪些特点?这些毒性可控吗?如何能提高用药安全?一项2009年立项、关于有毒中药的973计划中医理论基础研究专题项目,对这些问题进行了初步探索。

  解释何为有毒中药

  研究有毒中药毒性特征

  “中药的‘毒’性是在功效表征过程中逐渐被发现的,其毒性受到诸多因素影响,通过准确辨证、配伍使用可达到减毒增效的目的。”项目首席科学家、中国中医科学院中药所研究员叶祖光解释,中药的毒性有轻重之分,重者可对机体造成强烈的伤害,甚者危及生命,也就是现代药理学上的毒性作用,“还有一种广义上的中药毒性,这其中就包括中药的偏性,中医常常利用中药的偏性来治疗或者纠正机体病理状态上的‘偏性’。”

  有毒中药,指服用以后所产生的与治疗作用无关,且对机体产生损害较大毒性作用的中药。2010版药典记载有毒中药83种,此外,列入原卫生部“毒性药品管理品种”范围,受《医疗用毒性药品管理办法》约束的28种。

  “从中药药性上来说,毒性较大的中药主要是热性者居多,多为峻厉之品。”叶祖光介绍,研究发现,这些有毒中药毒性表现存在一定规律:“通过不同提取方法的比较研究,我们发现多数有毒中药采用传统水煎提取方法毒性较低。并且,对于化学物质基础的研究也表明,毒性成分以脂溶性居多。这也进一步提示了使用传统提取方法还是相对安全的,而在现代中药生产过程中,使用有机溶剂进行提取必须要考虑其安全性。”

  毒性不同,对人体的伤害不同。据此,人们又常常将“有毒”药物分为各种不同的等级。但传统对于中药毒性的分级主要源于临床实践,对于毒性的认识往往以临床观察到的药后反应程度为依据。这种研究方法虽与临床紧密结合,但却具有局限性与随意性,缺乏准确性、量化性、统一性,故常给毒性中药的分级带来混乱。

  项目组从文献学角度开展研究,厘清中医学中药药性理论中的“有毒、无毒”,以及“毒”概念发生、发展的过程,“大毒”、“毒”和“小毒”的分级思路和历史沿革,从而了解有毒中药的“过去”和“现在”。将相关信息整合,建立有毒中药古代、现代数据库、中药不良反应数据库和检索系统,以及有毒中药的信息服务平台。

  建立中药减毒理论和方法

  阐述传统减毒控毒理论内涵

  我国古代医家对于中药的毒性早有认识,在长期的医疗实践中积累了丰富的控毒经验,其中,炮制减毒和配伍减毒是两种常见的控毒方法。“通过系统梳理和总结这些经验,应用现代的药理毒理研究方法,阐释科学内涵,总结规律,也能更好地为有毒中药在临床上安全有效的应用提供科学依据。”叶祖光说。

  “比较明确的中医传统减毒方法就是七情配伍中的相杀相畏。”叶祖光介绍,项目组在根据古代所记载的相杀相畏药物配伍,逐一进行配伍减毒试验研究。此外,还通过中西医结合方法,建立新型配伍减毒途径与方法,即以有毒中药毒性反应特征为目标,在中医的治法治则理论指导下,进行配伍减毒的研究,证明了中医传统相杀、相畏配伍减毒方法的合理性。

  在减毒作用评价方法和标准方面,通过对急性毒性、长期毒性、靶器官毒性、减毒存/增效、减毒机理研究,形成一般毒性实验、有针对性毒性实验、减毒存效实验、生物效应和毒性检测等具体方法。

  “有毒中药的评价应当是‘毒’和‘效’相结合,不能就毒论毒。”叶祖光表示。项目组通过毒理学和药效学相结合的平行研究,并以治疗指数和安全窗作为评价标准,对部分有毒中药的毒性进行了综合评价。“我们发现有毒中药毒性的大小不能单看毒性大小,还应结合其药效学强度进行综合评价,治疗指数和安全范围的大小更能全面反映中药毒性大小,从而指导临床应用。”

  从实验室和临床两方面研究有毒中药毒性与药效,以及毒性与中医证候的相关性,重点研究中医“证”对毒性的影响,尤其是研究临床超剂量使用有毒中药附子和中医“证”的关联性。将中药毒性放在“毒性-功效-证候”中进行权衡与评价,阐述了中药毒性和证候的相关性。“在适宜的证候背景下,治疗指数加大,提示合理辨证可大大提高有毒中药的安全使用。进一步证明了‘有病病受之,无病体受之’的科学性。”叶祖光说。

  建立有毒中药毒性预警系统

  科研成果服务于中药生产、研发

  针对中药的肝肾毒性,项目组开展有毒中药肝肾毒性早期发现的研究,采用生物标示物、组学技术等检测方法,建立肝肾毒性的早期检测指标。此外,采用计算毒理学技术,研究与建立基于计算机预测技术的有毒中药毒性预警系统。

  “相似化学结构的化合物可能具有同样的毒性和机理,为此,项目组还建立了有毒中药结构预警的系统。”叶祖光介绍,数据库信息不仅有美国FDA提供的化合物结构数据库和欧盟提供的天然产物结构数据库数据,还增补了我国中药及天然产物结构及毒理学资料,增加系统对中药毒性预测的准确性。

  课题组建立的肝肾毒性预警体系被苏州市科学技术局认定为“苏州市药物毒性预警工程技术研究中心”,可为企业及研发单位提供中药肝肾毒性的结构预测,为新药研发前期提供有关肝肾毒性的信息,降低研发风险。